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人类可能终究逃避不了癌症,因为这是个进化的疾病

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文章附图

先把答案放出来——“人类可能终究逃避不了癌症,因为这是个进化的疾病。”人体细胞发生的基因突变,多数是无害的,少数有益,少数有驱动细胞恶性增殖的潜力。简言之,人只要一直生活着,肿瘤这个疾病就不可避免,之所以听到有些人没有发病,那是因为这部分人群在发病之前生命就走到了尽头


癌症是一种进化的东西,这不只是表现在癌症的发生上,还影响着癌症的治疗。


下边依旧是很长的内容,当然,之前忽略了另外一个很重要的群体,患者和家属,在此致歉,也感谢能把文章看完的患者和家属们~  


癌症这个疾病其实历史非常悠久,是一种和智人一样古老的疾病,关于癌症有很多历史的记载。比如死于1494年的那不勒斯国王阿拉贡兰特一世,他那63岁的肥胖身体经防腐制作成了木乃伊,后人对其尸体研究发现他的骨盆里有一个保存相对完好的肿瘤,病理分析是大肠腺癌,而且这个肠癌发现有RAS基因突变的,这根目前常见的肠癌的基因突变是一样的,不过即便是现在对于这个基因突变,也几乎没有有效的靶向药物。


最古老的病例标本来自青铜器时代(公元前1900-公元前1600年)的头骨,研究发现头骨病变由乳腺癌转移而来。另外也有2400年之久的来自秘鲁印加的木乃伊,这个木乃伊发现生前患有典型恶性黑色素瘤。公元前3000年,也就是距今5000多年的埃及纸草文提到了乳腺肿瘤、腿部硕大的肿瘤。对于不容易接触的肿瘤,希波克拉底给出了明智的建议——对隐蔽的肿瘤最好不要采取任何治疗,因为一旦治疗,病人很快就要死掉,相反,如果不处理,他们还能够支撑一段时间。这一定论值得我们现在很多只是知道切了再切的医生参考。


现在的统计资料表明,癌症也就是恶性肿瘤发病率非常高,这主要是现代人的寿命越来越长,以前历史上活到五六十岁就不容易了,而且传染性疾病是首要的致死原因,现在科学发展解决了那些疾病,癌症才成为首要原因,当然癌症的发病增高也跟环境污染、生活和精神压力大等多种原因都有关系。癌症本身就是人体细胞发生了突变导致的一种恶性增殖,人的每一天都有很多的细胞凋亡,人体必需补充新的细胞,这就需要细胞分裂来完成,细胞分裂的时候必须复制一份完整的遗传信息载体也就是DNA,在复制的过程中就容易产生一些错误,虽然人体有精巧的机制来监控和修复错误,而且即便是产生了癌变的细胞,免疫系统也会识别并剿灭它们,但是这种事情发生的次数很多很多的时候,就会出现漏网之鱼。而且一个比较难以避免的问题是,人越是年龄大,人体的免疫系统越弱,而癌细胞却因为各种原因产生的越来越多,这就是如年龄越来越老的警察,面对着越来越多的年轻力壮的罪犯,显得无能为力。  


关于癌症和进化的比喻,电影《超体》里有一段话,说的很有形象:“细胞在环境适宜的时候选择繁衍,在不适宜的时候选择永生,肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂,在分裂和凋亡上失控,倒是有点像永生。”  


不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主,自己根本没有办法永生,它们做的只是疯狂地夺取养分,疯狂地分裂增殖、转移。很多时候,我们可以想象,如果可以和癌细胞对话,告诉它们不要这么猖狂,你们把宿主杀死了,自己也没有好日子,但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单,就如电影《超体》里所说,让人体细胞生存的环境适宜,洁净的饮食、空气和水,健康的心态,适当的运动等等。所以要想预防癌症,最好的办法就是生活规律、环境适宜、积极的心态等,人体本身是不喜欢不规律的。  


癌症是一种进化的东西,这不只是表现在癌症的发生上,还影响着癌症的治疗。癌症细胞的一个很重要的特点是校正遗传信息DNA复制错误的系统失效,也就是说一个癌细胞发生分裂产生两个癌细胞,子代癌细胞倾向于产生较多随机的基因突变,也就是虽然显微镜下看着是一个脓包病灶,其实里面是个小社会,包含着各种各样的癌细胞群体,这就是癌症的异质性,是治疗癌症的最大难点,没有药物可以同时杀死这么多癌细胞群。也就是不管是什么药物,总是不可避免会耐药。除非是它们没有发生远处的转移,你完全切除也就治疗好了。否则目前癌症还真是谈不上治愈。  


很多时候,我们总是会听到一些令人惋惜的事情。如不断劝慰已经身体不合适的患者接受大剂量化疗,“坚强一下啊,乘胜追击,再做几个疗程的化疗,癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞,很多时候杀死的更多的是免疫细胞。还有靶向治疗,恨不能把所有可能的药物都丢进去将癌细胞杀灭干净,却总是事与愿违。  


即便有基因突变,适合使用靶向药物治疗,靶向药物不是吃下去就药到病除,也不是几天之内就有效了,更不是治愈了肿瘤,而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效,而且注定还是会耐药。癌症是一个进化的疾病,也许很多时候需要使用进化的思维去控制。曾经写过的一篇文章:“肿瘤的治疗和耐药:从进化的角度思考和应对”介绍的比较详细,这里就不展开叙述了。  


我们举一个例子,就是研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现,科学家发现这一进化思维是管用的。  

1、 第一组老鼠使用能耐受的大剂量紫杉醇,一旦治疗停止,肿瘤很快就复发了。  

2、 第二组老鼠使用的是跳跃计量,即时而高计量,时而低剂量,但效果也不理想。  

3、 第三组老鼠使用可耐药的大剂量紫杉醇,一旦观察到肿瘤缩小,立即降低药物计量,效果非常明显。5只老鼠的3只甚至不再需要药物了。  


所以,上天也没有完全地关闭所有的门窗,一个好的情况是,假如一个耐药的基因产生了,只要把药物给撤掉,是的,就是不再吃药了。换一种治疗,或者干脆什么也不吃,练练气功什么的。那个耐药的基因突变会被癌细胞丢掉,可以让之前不能有效的药物重新有效(这个道理很简单,你大学学习英语,但是如果不用了,估计几年就忘记了,如果你每天都需要用,你就会越来越好),这就是“进化”的思维去牵制和控制癌症,如果以后我们可以基于外泌体等方式,更好地监控癌症的复发,有更多的药物可以调换,将癌症控制成高血压、糖尿病这样的慢性疾病,也就是不是一个理想了。但是要想去找什么神奇的药物,国外的高大上的药物,山中道士的祖传草药,彻底药到病除,那是不可能的。

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(以下专业性较强,请选择性阅读)

什么是癌症?首先需要认识一点的是,癌症是一种什么疾病,癌症也就是恶性肿瘤,就是人体细胞发生了基因突变导致的恶性的、失控性增殖。这是癌症这个疾病目前为止最精确和简洁的定义,也就是没有基因突变一定不会导致癌症。  


我们为何会有癌症这个疾病?我们人体是有细胞组成的,大大小小的器官都是细胞组成,人体的细胞不断更新换代,细胞也接触一些有害的环境,如紫外线灯、雾霾、乙肝病毒等等,这些都会导致人体的细胞发生基因突变,当然不是所有的基因突变都能导致癌症,其实只有很关键的基因,在恰当的位置发生突变才有致癌的可能。人体有3万多个基因,只有少数的与细胞分裂和增殖极为相关的基因才会导致癌症,这些基因如EGFR、ALK等。只要我们人的寿命足够长,接触的环境有害因素足够多,其实是有足够概率会产生癌细胞的,有统计说我们每个人都曾经产生过很多癌细胞,只是这些癌细胞多数没有发展成为癌症。这主要是我们人体的免疫系统的监控和剿灭,另外癌细胞如果不能成功诱导血管,它们也是长不大。  


关于癌症的预防和及时发现一直是一个治愈癌症的理想,也就是让癌症在转移之前彻底切除,这就可以认为是彻底治愈了。但是目前来说还比较悲观一点,因为我们最先进的影像学技术如PET-CT也只能看到0.5厘米大小的肿瘤病灶,而且PET-CT做一次要8000到1万人民币,具有一定的辐射性,所以这种技术做肿瘤早期诊断不具有可行性。我们常规体检使用的胸片对于肺癌的发现毫无意义,根本发现不了早期肺癌。一项研究证实低剂量螺旋CT对于肺癌高危的患者有早期诊断的价值,不过这也是具有辐射性,所以目前推荐是对65岁以上,经常抽烟的高危人群进行筛查。影像学技术对于肿瘤的早期诊断似乎是没有盼头,至少目前为止是没有什么指望,一个好的策略是分子诊断,即在分子水平检查肿瘤相关的蛋白、基因突变片段等,这个是未来的希望所在。如下图所示,在细胞学水平,或者分子水平,有助于早期发现癌症,在较早的时候,也就是没有转移之前切除它,达到治愈的目的。  


在分子水平,我们常规体检使用的肿瘤标志物有参考意义,但不能作为诊断肿瘤的工具,一个是没有肿瘤的人,其他的一些良性疾病也会导致肿瘤标志物大幅上升。另外一部分肿瘤患者,也就是已经诊断为肿瘤的人,他们的肿瘤标志物如CEA是不敏感的,在正常参考值之内。不过对于肿瘤标志物敏感的患者,经常每个月监控CEA等指标的变化,可以作为一个是否肿瘤进展的工具,如果CEA大幅上升提升有复发的风险,这个是比CT影像要领先一点。  


目前比较集中的一个研究领域是循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA),原理上是这样的,恶性肿瘤——也就是癌症,在很早的时候,就开始向血液里释放完整的癌细胞,我曾经看到的文献介绍,1g的癌病灶每天向血液里释放100万个完整的癌细胞,这些癌细胞是癌症发生转移的根本原因。当然绝大多数都不能转移成功,否则患者的身体就成了筛子了。这些循环肿瘤细胞会在一段时间内裂解,死掉,里面的内容物就释放到血液里了,其中包含他们的DNA(遗传信息的载体),固定在患者身体的病灶也会每天有癌细胞凋亡,释放很多的DNA入血,这些从癌细胞裂解释放的DNA就叫做循环肿瘤DNA,它们在血液里半衰期是几个小时,不过不断被降解,不断被产生。因此原则上可以抽血检测这些癌细胞裂解释放的DNA来达到早期诊断癌症的目的,见下图所示。但是ctDNA检测不是100%确定的,有时晚期肿瘤患者也有抽血测不到任何基因突变的情况,因此这个检查技术的灵敏度还是需要进一步提升。  


一个真实的故事是:协和医院检查出一个达官贵人的肺部有个小结节,这个结节非常小,很大概率只是良性的,可以不需要管。当然也有可能是恶性癌症,如果不管就悔之莫及。这种情况下是宁可错杀一千不放过一个,切除肺部相关的肺叶,还是暂时观察一段时间,不过如果假如是恶性癌症,观察期间会不会转移呢,那该怎么办?如果采取穿刺活检也是不可能的,因为病灶较小穿不准,再就是容易穿刺的时候带出来很多癌细胞,导致扩散和传播。所以当时就采取了抽取外周血,紧急运往基因检测公司检测血液里是否有癌症相关的基因突变,因为没有跟癌症发生相关的基因变异是不会导致癌症的。最后恰好发现了是恶性癌症的分子证据——存在相关的癌症基因突变,这名患者做了外科手术,后面发现确实是恶性肿瘤,幸亏比较早期,没有发生转移。这是一个真实的,利用血液检测ctDNA而受益的故事。但不是所有的早期癌症患者都可以这样幸运,因为灵敏度和特异性仍需要提升。  


除了肿瘤细胞裂解释放的DNA(ctDNA),我们也可以抓取血液里完整的肿瘤细胞(CTC),强生公司的CellSearch仪器是可以对一管静脉血的循环肿瘤细胞进行计数,这个仪器在中国被批准用于乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后评估,比如一个患者抽血,发现10毫升血液里有多余5个以上的循环肿瘤细胞,则可以判断患者预后不是很好,如下图是强生公司CellSearch仪器。当然这种仪器捕获的细胞不能区分是死细胞还是活细胞,最近也发现有其局限性,也不断有新的基于CTC的设备出现。目前基于CTC的癌症早期诊断(注意不是预后)还是局限在科研阶段,没有做到临床应用。    


如果我们问一个问题,我们真的不能做到癌症的早期诊断吗?答案是否定的,我自己认为未来可以做到肿瘤早期诊断的技术是Exosome,也就是外泌体。在做肿瘤诊断产品研发的时候,比较喜欢去一些网站闲逛,偶然看到Exosome就认为这是趋势。外泌体是细胞正常吐出的小囊泡,这些小囊泡里含有大量的信号分子,如DNA,RNA等,细胞通过吐出、吸收这些小囊泡进行传递信息,外泌体也被称之为人体的联邦快递系统。癌症细胞也分泌大量的外泌体,里面含有特有的信号,用来去诱导血管生长到它们附近,去抑制免疫系统,或者去驯化人体的一些器官(就是诱降,否则癌细胞根本很难转移成功的),所有的证据都表明,恶性癌症早期的分子事件是外泌体,这要比循环肿瘤细胞(CTC),循环肿瘤DNA要早(ctDNA)早很多的,因此我们可以通过抽血、或者采集尿液去收集外泌体,监控外泌体里信号分子谱是个什么情况,用来和大数据进行比较就可以对很多癌症进行早期诊断。见下图,可以看到细胞分泌的外泌体。  


这里需要说明,不是随便弄一种什么分子可以做癌症的早期诊断的,癌症的早期诊断应该是很多信号的汇总,进行一个系统的判分,这样才能做到早期诊断。所以很多网上说的,抽血几分钟诊断癌症都是忽悠人的。癌症是一类疾病,除了头发和指甲外,其他人体器官都可能发生癌症,怎么有一种分子可以预测癌症呢,而且你知道了有癌症,也不能知道是哪个器官发生了啊,所以要做到癌症的诊断和准确地定位,一定是需要多个分子诊断数据的参数指标,所以未来癌症的早期诊断一定是个大数据的东西。据悉目前美国安德森癌症研究中心等很多机构都在从事基于外泌体的癌症早期诊断研究。未来甚至可以改造这些外泌体,里面装上药物,作为自杀性导弹攻击癌症。  


我们人类可能终究逃避不了癌症,因为这是个进化的疾病。但是未来应该有很多办法,包含早期癌症的诊断。目前是没有办法的,即便是有遗传性肿瘤基因变异也不是一定会得癌症(如安吉丽娜·朱莉的BRCA基因突变),没有遗传性基因变异也不是高枕无忧,90%的癌症都不是遗传性的。所以我们还是要期待外泌体,以及代谢组等多种参数指标的大数据,这样来解决癌症的诊断、治疗和预后监控的问题。  


感觉最后能看到这里的,不是真爱就是同行,生命科学是个神奇的领域,在此也希望能发现更多关于人类基因的“奥秘”,让更多患者受益。

(本文摘自知乎)

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